Các thành viên của dân tộc Tongva và Juaneño/Luiseño đã sinh sống ở đây từ lâu đời. Sau cuộc hành trình đến miền đất lạ năm 1769 của Gaspar de Portolá do Cha Junipero Serra hướng dẫn đã đặt tên vùng đất này là Vallejo de Santa Ana (Thung lũng Thánh Anne). Ngày 1 tháng 11 năm 1776, Mission San Juan Capistrano trở thành khu định cư đầu tiên thường trực của người châu Âu trong vùng tại Alta California, Tân Tây Ban Nha.

Năm 1810 là năm khởi sự cuộc Chiến tranh giành độc lập của Mexico (1810-1821), Jose Antonio Yorba được ban cấp đất mà được biết đến với tên gọi là Rancho Santiago de Santa Ana. Nông trại của Yorba bao gồm các vùng đất mà các thành phố Olive, Orange, Irvine, Villa Park, Santa Ana, Tustin, Costa Mesa và El Modena chưa được tổ chức, và Santa Ana Heights hiện diện ngày nay. Nông trại này là đất ban tặng duy nhất trong Quận Cam dưới thời cai trị của Tây Ban Nha. Các vùng đất xung quanh được ban tặng trong Quận Cam được chính phủ mới cấp sau khi Mexico độc lập.

Sau khi Chiến tranh Mexico-Mỹ kết thúc năm 1848, Alta California trở thành phần đất của Hoa Kỳ và những người định cư Mỹ đã đến vùng này lập nghiệp.

William H. Spurgeon, người Kentucky đã tuyên bố chủ quyền năm 1869 đối với những phần đất lấy được từ con cháu của Jose Antonio Yorba. Santa Ana được tổ chức thành thành phố năm 1886 với một dân số là 2000 người và vào năm 1889 nó trở thành quận lỵ của Quận Cam vừa được thành lập.

Một trong những công ty thương nghiệp nổi tiếng nhất của Santa Ana là công ty nhạc cụ Rickenbacker. Đàn ghi ta điện và đàn ghi ta bass được nổi danh trong tay nhiều người chơi đàn huyền thoại nhạc rock and roll. Santa Ana cũng là nhà của First American Corporation và Ingram Micro, và Glenn L. Martin Company mà sau đó nhập vào Lockheed Corporation để hình thành công ty chế tạo vũ khí và máy bay lớn nhất trên quả đất là Lockheed Martin.